近日，海军军医医院肿瘤科臧远胜教授团队的一项研究刊登在Oncoimmunology杂志（影响因子8.，Q1区），这项研究通过系统回顾荟萃分析综合探讨了PPI使用对晚期肿瘤免疫治疗疗效的影响。
以PD-1/L1单抗为代表的免疫监测点抑制剂已成为肺癌、食管癌、尿路上皮癌、肝癌、黑色素瘤等晚期实体瘤的临床治疗重要选择，许多患者也从中获益延长生存期，甚至达到高质量长期生存的目标。而随着PD-1/L1单抗适应症的不断获批以及纳入医保范围的扩大，更多的晚期肿瘤患者将能够有机会使用PD-1/L1单抗，但同样带来一个问题：每个肿瘤患者的情况不同，存在基础疾病或其他用药，那么这些药物的服用，是否影响治疗效果？最早肿瘤学界探讨了糖皮质激素、抗生素对免疫治疗疗效的影响，尽管目前仍缺乏大规模随机对照研究的高级别研究证据，但已有多项研究结果发现糖皮质激素、抗生素的使用会降低免疫治疗的疗效，进一步的机制研究发现抗生素可能是通过改变患者的肠道微生态进而影响机体免疫功能降低免疫治疗疗效。那么除了糖皮质激素与抗生素外，其它药物的使用是否也会影响免疫治疗的疗效呢？
在临床实践中，部分肿瘤患者存在基础胃肠道疾病尤其对于消化道肿瘤患者经常伴有胃溃疡、HP感染等，同样晚期患者在抗肿瘤治疗过程糖皮质激素使用（止吐、脑转移、合并风湿性疾病等）均需要质子泵抑制剂为代表的抑酸药物，而既往研究也证实质子泵抑制剂为代表的抑酸药物会影响肠道菌群，参与机体炎症免疫反应的调控，那么质子泵抑制剂会不会影响免疫治疗的疗效呢？为了回答这个临床问题，医院肿瘤科臧远胜教授团队进行了一系列的文献检索，发现目前已报道的研究对这个问题存在一定争议，由于单个研究的局限性，团队系统回顾荟萃分析综合探讨了质子泵抑制剂的免疫治疗疗效的影响。
该研究共纳入7项临床研究共计例晚期实体肿瘤患者包括肺癌、肾癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等，包括PD-1/L1单抗、CTLA-4单抗一线或后线使用等，多数研究PPI使用时间定义为免疫治疗开始前后一个月。
首先，在例患者中探讨了PPI使用对免疫治疗无进展生存时间（PFS）的影响，结果发现总体HR-PFS为1.28(95%CI1.17-1.40)，意味着与PPI未使用患者相比，在免疫治疗同时使用PPI能够显著增加28%的疾病进展风险(图1A)。
随后，进一步分析了PPI使用会不会影响免疫治疗的总生存时间（OS）呢？在患者的汇总分析发现HR-OS为1.39(95%CI1.26-1.54)，意味着与PPI未使用患者相比，在免疫治疗同时使用PPI能够显著增加39%的疾病死亡风险(图1B)。
该研究结论认为同步使用PPI类药物会影响降低肿瘤免疫治疗的疗效，无论是PFS或是OS，PPI使用均会增加晚期肿瘤接受免疫治疗的疾病进展与死亡风险。
臧远胜教授点评
随着PD-1/L1单抗适应症的不断获批以及纳入医保范围的扩大，以PD-1/L1单抗、CTLA-4单抗为代表的免疫治疗已逐渐进入临床实践中，成为晚期实体瘤患者的重要选择之一，但与传统放化疗、靶向治疗相比，我们对于免疫治疗还没有全面的认识。关于伴随药物使用对免疫治疗疗效的影响，最早研究聚焦在直接影响免疫功能的糖皮质激素、与通过肠道菌群微生态间接影响免疫功能的抗生素。但是PPI作为是肿瘤内科常用的药物之一，PPI同样能够参与调节肠道菌群微生态参与免疫调控，那么PPI使用是不是也会影响免疫治疗疗效呢，所以我们开展这个研究目的就是为了解决这样一个临床问题。
在这项荟萃分析中，我们纳入了7项研究，包括多项全球多中心研究（IMvigor、IMvigor、OAK/POPLAR）的后续探索分析，也确保了该项荟萃研究的质量，同时该荟萃研究提取的单个研究的HR值，多数来源于多因素COX回归分析后结果，这样就最大程度上排除了其它潜在因素对于这一结果的影响，进一步保证了该项荟萃研究结果的可靠性。当然，因为由于既往研究数据的有限性，无法进行更多的亚组分析，比如探讨不同瘤种（消化道肿瘤vs非消化道肿瘤）、不同免疫治疗药物（PD-1/L1单抗vsCTLA-4单抗）、不同治疗方案（一线vs二线，免疫单药vs免疫联合方案）、PPI使用时间（免疫治疗前后一个月vs更长）等，这些问题也亟需以后的更多的大样本研究结果来进一步回答。
从统计分析结果上可看到PPI使用能够显著增加28%与39%疾病进展与死亡风险，尽管该研究是一个基于回顾性研究的荟萃分析，但这一结果也给们临床实践对于PPI类药物的使用带来了许多启发，也进一步强调了在免疫治疗过程中PPI类药物的规范使用，比如在我们中心免疫治疗同时对于糖皮质激素、抗生素、PPI等可能影响免疫治疗疗效的药物，在符合医疗规范以及综合疾病状态的需求，没有使用指征绝对不用。而随着免疫治疗的广泛应用，在将来可能我们会发现越来越多的药物都会影响免疫治疗的疗效，因此，对于免疫治疗，可能我们知道的还只是冰山一角，需要我们肿瘤学同道一起拓展我们对肿瘤免疫治疗的认识。
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